Kinh doanh là sự nghiệp mà Mishustin theo đuổi trong hai giai đoạn: cho đến năm 1998 và năm 2008-2010. Thời gian còn lại, Mishustin hoạt động trong các cơ quan Nhà nước.

Sau khi tốt nghiệp cao học, ông bắt đầu làm giám đốc một phòng thí nghiệm thử nghiệm, và sau đó đứng đầu ban quản trị Câu lạc bộ Máy tính Quốc tế (IWC), một tổ chức phi lợi nhuận công lập[16].

IWC đặt mục tiêu “tích hợp công nghệ máy tính của Nga và nước ngoài, hay nói đúng hơn là thu hút các công nghệ thông tin tiên tiến của phương Tây”[17]. Câu lạc bộ đã thu hút các công ty lớn của nước ngoài vào hàng ngũ của mình và trở thành đơn vị tổ chức Diễn đàn Máy tính Quốc tế - một trong những triển lãm máy tính lớn nhất ở Nga.

Vào tháng 3 năm 2008, sau khi rời khỏi chức vụ lãnh đạo Cơ quan Liên bang về Quản lý các Khu Kinh tế Đặc biệt (RosSEZ), Mishustin đã làm việc hai năm trong Tập đoàn Đầu tư UFG (UFG Capital Management) với tư cách là Chủ tịch của Đối tác vốn UFG và Đối tác điều hành của "UFG Asset Management"[18] (Nhóm UFG Invest được thành lập vào năm 1994 bởi cựu Bộ trưởng Tài chính Nga Boris Fedorov và chủ ngân hàng Charles Ryan, người đã tư vấn cho chính phủ St.Petersburg về việc tư nhân hóa vào những năm 1990, và trực thuộc ngân hàng Đức Ngân hàng Deutsche)[19]. Trong nhóm, Mishustin giám sát việc mở rộng sự hiện diện quốc tế của UFG, phát triển đầu tư mạo hiểm và công nghệ, cũng như các dự án cơ sở hạ tầng và nông nghiệp[20].